表明串聯(lián)DNA重復擴增對自閉癥的遺傳病因和表型復雜性有很大的影響。一直以來，引發(fā)自閉癥的病因都是醫(yī)學研究上的未解之謎。遺傳因素也可能是導致自閉癥的主要病因。他們發(fā)現(xiàn)，父母的DNA部分有時會使孩子的患病幾率加倍，或者在某些情況下提高到三倍，這些被稱為串聯(lián)重復擴展。ASD患者罕見串聯(lián)重復擴增的臨床分析。
近日，來自加拿大多倫多兒童醫(yī)院的Brett Trost等人在《Nature》上在線發(fā)表了一篇題為“Genome-wide detection of tandem DNA repeats that are expanded in autism”的文章。
對來自自閉癥家庭和人群對照的17231個基因組中帶有2-20bp基序的串聯(lián)重復序列進行了全基因組特征分析。表明串聯(lián)DNA重復擴增對自閉癥的遺傳病因和表型復雜性有很大的影響。孤獨癥譜系障礙，簡稱ASD（Autism Spectrum Disorder）是一種以社會功能、溝通障礙、興趣受限和重復行為為特征的神經(jīng)發(fā)育障礙。一直以來，引發(fā)自閉癥的病因都是醫(yī)學研究上的未解之謎。關于自閉癥的病因眾說紛紜，有人猜測是基因突變、環(huán)境污染、藥物作用、染色體異?！z傳因素也可能是導致自閉癥的主要病因。在這之前，科學家已經(jīng)知道約有100個基因在自閉癥的發(fā)展中起作用，但這些基因僅能解釋不到20％的病例。為了進一步研究這些遺傳成分，研究人員必須“開發(fā)新的方法”。負責這項基因研究的瑞安·袁（Ryan Yuen）開發(fā)了一種 “新的計算方法”，能夠在DNA本身中搜索特定的特征，并將自閉癥患者的模型與其父母或“其他人群”進行比較。他們發(fā)現(xiàn)，父母的DNA部分有時會使孩子的患病幾率加倍，或者在某些情況下提高到三倍，這些被稱為串聯(lián)重復擴展。
一種基因型（CTG）的重復擴展出現(xiàn)在與第Ⅰ型肌強直性營養(yǎng)不良癥（myotonic dystrophy type 1, DM1）有關的 DMPK 基因中。該疾病的特征是肌肉無力，但大約5％的 DM1 患者也患有自閉癥。該研究團隊從來自不同家庭的7名自閉癥患者和1名未受影響的兄弟姐妹中找到了這樣的基因重復擴展，驗證了實驗的假設。這項結果證實了先前對自閉癥和DMPK串聯(lián)重復序列擴增之間存在關聯(lián)的懷疑。另外其他9個基因的重復序列似乎是可能和自閉癥相關性最高的基因，但是由于這些重復序列非常罕見，他們無法評估其對自閉癥的影響。他們也補充指出，可能需要更大的規(guī)模和新算法來進行此類分析。串聯(lián)DNA重復序列約占人類基因組的6%，因每個單元(基序)的大小和序列而異。例如FMR1基因5’與非翻譯區(qū)的不穩(wěn)定 、重復序列與脆性X綜合征的智力發(fā)育延遲、脆性X相關性卵巢功能早衰以及與ASD相關。那么這些罕見串聯(lián)重復擴增是如何增加ASD患病風險呢？從人類基因組的31793個不同區(qū)域鑒定出37865個串聯(lián)重復序列，揭示了一個特定的區(qū)域可以有多個基序，每個區(qū)域有大約1.2個不同的基序。
將包含串聯(lián)重復序列的區(qū)域定義為一個基因組位點，其中檢測到的串聯(lián)重復序列與一個或多個不同的基序相互重疊至少1bp。每個區(qū)域的基序數(shù)目在染色體上以明顯的非隨機方式變化。有2,529個區(qū)域（8%）有一個以上的基序，在一個區(qū)域有多達92個不同的基序。罕見串聯(lián)重復擴增的功能分析
盡管WHen可以檢測到高達20 bp的基序，但大多數(shù)（72.2％）重復序列的基序<7 bp。最常見的基序大小為2bp，見于27.7%的重復區(qū)。在最小的大小范圍內(nèi)，偶數(shù)的大?。?、4和6 bp）明顯超過奇數(shù)的大?。?和5 bp），而較大的基序中沒有這種趨勢。研究人員應用一種非參數(shù)方法來識別長度異常的串聯(lián)重復序列，當存在于<0.1％的人群中時，將其進一步歸類為罕見串聯(lián)重復擴增。在本研究中共有2588個罕見串聯(lián)重復擴增被定義（共3339種基序）。隨后，研究人員通過對來自SSC的歐洲血統(tǒng)個體進行負荷分析（Burden Analysis），評估本研究確認的罕見串聯(lián)重復序列是否與ASD風險相關。結果顯示，ASD患兒罕見串聯(lián)重復擴張檢出率為23.3％，未患病兒童則為20.7％，提示2.6%的ASD風險可能歸因于這些罕見串聯(lián)重復擴增。而這些異常擴增通常代表來自上一代親本已存在的長串聯(lián)重復序列的進一步擴增。為了評估罕見的串聯(lián)重復擴增的可能功能效應，檢查了它們與基因內(nèi)不同特征的接近性。研究人員發(fā)現(xiàn)與ASD相關的罕見串聯(lián)重復序列擴增在外顯子和剪接區(qū)中明顯增加，且在轉錄起始位點或剪接點附近具有這一擴增的基因相對于其他基因而言更受抑制。這一分析結果表明罕見串聯(lián)重復擴增可能對轉錄或剪接發(fā)揮調控作用。鑒于 ASD 患兒中罕見的串聯(lián)重復擴增是由父母的大串聯(lián)重復擴增而來，評估了MSSNG和SSC中來自歐洲祖先父母的大串聯(lián)重復擴增的傳遞率。他們通過通路富集測試以確認這些罕見串聯(lián)重復擴增與已知ASD相關基因功能和生物學通路的相關性。主要包括神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，心血管系統(tǒng)和肌肉組織。ASD患者罕見串聯(lián)重復擴增的臨床分析。
此外，研究發(fā)現(xiàn)女性相較于男性而言，在富集基因集中罕見串聯(lián)重復序列擴增的趨勢更為明顯，這可能進一步支持ASD中男性和女性的遺傳負荷差異。與先前關于罕見致病性SNVs和CNVs的發(fā)現(xiàn)一致，具有罕見串聯(lián)重復擴增的受試者智商和Vineland適應性行為標準評分更低。 這一分析結果為罕見串聯(lián)重復序列擴增在ASD相關表型中的作用提供了有力的證據(jù)。綜上所述，這個發(fā)現(xiàn)是ASD遺傳學的一個重大進展，因為該研究發(fā)現(xiàn)了許多之前未被常規(guī)基因組分析識別的串聯(lián)重復擴增基因。除了對自閉癥的影響外，串聯(lián)重復序列之間的變異性遠比人類基因組中所認識到的更廣泛。8%的串聯(lián)重復序列檢測到一個以上的基序，這表明一些基因可能傾向于用不同的重復序列進行擴增。該研究所使用的在ASD全基因組范圍內(nèi)檢測串聯(lián)重復序列擴增的策略也為其他復雜疾病提供了一個尋找遺傳缺失的模型。在醫(yī)學科研方面，關于自閉癥成因是科學家們孜孜不倦研究的課題，希望這些科學研究上的里程碑，能讓我們對于自閉癥這種無法捉摸的病癥有更深入的了解，從而推動干預治療方面的重大突破。
蝸牛大班長
