多動(dòng)癥是注意缺陷與多動(dòng)障礙 ，指發(fā)生于兒童時(shí)期，與同齡兒童相比，以明顯注意集中困難、注意持續(xù)時(shí)間短暫、活動(dòng)過度或沖動(dòng)為主要特征的一組綜合征。多動(dòng)癥是在兒童中較為常見的一種障礙，其患病率一般報(bào)道為3%-5%，男女比例為4-9:1。
“自閉癥主要起源于基因，但越來越多母嬰產(chǎn)前暴露因素可能會(huì)影響其幾率?！?/p>
孕期因素如何影響兒童自閉癥的幾率
文|Melinda Wenner Moyer
Melinda Wenner Moyer是紐約一位科普作家，目前也是紐約大學(xué)Arthur L. Carter新聞學(xué)院的訪問學(xué)者、Alicia Patterson研究員。
即使第一個(gè)孩子Shane在兩歲時(shí)就被診斷為自閉癥，Melissa Patao依然想要一個(gè)更大的家庭。
她清楚地知道，第二個(gè)孩子患自閉癥的幾率會(huì)很高——自閉癥兒童的兄弟姐妹同樣患自閉癥的概率約為20%。但她更愿意冒險(xiǎn)：“我非常疼愛，也愿意接納Shane，他是我的一切?！?/p>
八月，Patao生下了第二個(gè)兒子Zayden。
即使Patao已經(jīng)做好Zayden也可能是自閉癥孩子的準(zhǔn)備，但懷孕期間，她每天都在想“萬一呢?”她一邊想一邊仔細(xì)研究，試圖了解小兒子患自閉癥的可能性以及可能造成孩子患自閉癥的影響因素。
恰好此時(shí)Patao在接受執(zhí)業(yè)兒科護(hù)士的培訓(xùn)，她得以接觸很多相關(guān)材料：僅去年，科學(xué)家就發(fā)表了100多篇懷孕期間可能影響兒童自閉癥幾率的論文。
基因決定了50%到95%的自閉癥風(fēng)險(xiǎn)，但巴爾的摩約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的遺傳流行病學(xué)家Daniele Fallin說，除了遺傳傾向，還有更多因素需要研究，環(huán)境因素也必須考慮在內(nèi)。
環(huán)境因素的研究如何開展
費(fèi)城德雷塞爾大學(xué)(Drexel University)的流行病學(xué)家Brian Lee說，“證明其因果關(guān)系是一個(gè)難題?！币?yàn)閷?duì)環(huán)境暴露的研究，尤其是對(duì)孕婦的研究，在倫理上，研究人員不能使孕婦暴露于任何可能的風(fēng)險(xiǎn)中。觀察性研究只能確定相關(guān)性，而不是直接原因。另外，動(dòng)物研究的結(jié)果并不總是能直接適用于人類。
但是研究人員開始發(fā)現(xiàn)了一些能將這些產(chǎn)前因素聯(lián)系在一起的生物機(jī)制。許多常見生化途徑，如母親和嬰兒的炎癥和免疫異常，以前就被猜測(cè)與自閉癥有關(guān)。
Brian Lee說，每一個(gè)因素都可能“在這里或那里造成一點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)”，但最重要的是——理解所有因素是如何疊加在一起影響自閉癥。
不確定的結(jié)果：Melissa Patao想知道她的孩子Zayden是否像他的哥哥Shane一樣有自閉癥。
妊娠期-子宮內(nèi)的影響因素
受孕后的幾天里，控制大腦連接的基因在一個(gè)需要葉酸或維生素B9的過程中被打開和關(guān)閉。葉酸對(duì)未來大腦基本結(jié)構(gòu)的建立也很重要。
如果母親的飲食中缺乏葉酸，這些過程就可能出錯(cuò)，增加神經(jīng)缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，如脊柱裂和自閉癥。
在2013年的一項(xiàng)研究中，挪威研究人員對(duì)85000多名孕婦進(jìn)行跟蹤調(diào)查，調(diào)查時(shí)間從懷孕18周開始到分娩后6年左右，收集的信息包括孕婦是否和何時(shí)補(bǔ)充葉酸、葉酸的合成形式，以及她們孩子的健康狀況。
服用了葉酸的孕婦，特別是在懷孕前 4周到懷孕后8周之間服用過的，比沒有服用過的人，所生孩子患自閉癥的可能性低40%。
也有一些研究表明，自閉癥的患病概率與母親孕期缺乏維生素D有關(guān)，但具體影響尚不清楚。
胚泡受精后附著在母親子宮壁上的強(qiáng)度，會(huì)影響其獲取葉酸和其他營養(yǎng)物質(zhì)的能力。加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校的婦產(chǎn)科醫(yī)生Cheryl Walker說，一個(gè)強(qiáng)有力的胎盤附著可以確保胚胎與母親的血管相連，并在懷孕期間對(duì)其進(jìn)行改造，為其提供營養(yǎng)和氧氣。相比之下，淺層植入可導(dǎo)致胎兒生長受限和出生體重輕，這兩者都與自閉癥有關(guān)。
淺層胎盤附著也會(huì)導(dǎo)致母親先兆子癇。根據(jù)2015年的一項(xiàng)研究，自閉癥兒童暴露于先兆子癇的可能性是典型發(fā)育兒童的兩倍。參與這項(xiàng)研究的Cheryl Walker說，患有先兆子癇的孕婦，胎盤中的血管不會(huì)擴(kuò)張，自然也不會(huì)給嬰兒提供那么多的營養(yǎng)。因此，胎兒的大腦可能缺乏正常生長所需的營養(yǎng)。
③ 胎兒的免疫系統(tǒng)及母親孕期的感染
胎兒的免疫系統(tǒng)也會(huì)干擾其大腦發(fā)育。某些被稱為細(xì)胞因子（cytokines）的分子，控制細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的遷移，對(duì)于神經(jīng)元和免疫細(xì)胞到達(dá)它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)中的正確位置至關(guān)重要。加州大學(xué)戴維斯分校的神經(jīng)免疫學(xué)家Judy Vande Water說：“這兩個(gè)系統(tǒng)以某種我們未知的方式相互交流。”
懷孕期間的感染可能會(huì)擾亂這種信號(hào)。一個(gè)成功的懷孕需要一個(gè)復(fù)雜的免疫機(jī)制：一個(gè)女人的免疫力必須被抑制，這樣它就不會(huì)視胎兒為外來侵略者，但同時(shí)需要保持足夠的警惕，以防止有害的感染。盡管如此，即使計(jì)劃成功，嚴(yán)重的感染也能增強(qiáng)母親的免疫反應(yīng)，以致?lián)p害她的孩子。
例如，1977年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在懷孕期間感染風(fēng)疹的母親所生的孩子中，患有自閉癥的比率高達(dá)的1/13。2015 年，一項(xiàng)對(duì)1984年至2007年出生在瑞典的230多萬兒童的研究報(bào)告稱，與其他懷孕婦女相比，懷孕期間因感染住院的婦女生育自閉癥兒童的幾率增加了30%。
預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)：Manish Arora研究化學(xué)用品暴露可能影響兒童患自閉癥幾率。
這種風(fēng)險(xiǎn)部分由母親的炎癥和免疫信號(hào)擾亂所介導(dǎo)。2013年，一項(xiàng)對(duì)芬蘭120萬新生兒的研究發(fā)現(xiàn)，血液中C反應(yīng)蛋白（一種常見的炎癥標(biāo)志物）含量最高的女性的孩子比含量最低的女性的孩子患自閉癥的可能性高 80%。
去年，Vande Water和她的同事們提出，育有伴隨智力障礙的自閉癥兒童的婦女，在懷孕中期血液中某些細(xì)胞因子的水平升高。
一些細(xì)胞因子似乎在調(diào)節(jié)自閉癥風(fēng)險(xiǎn)方面特別重要。在小鼠中，只有當(dāng)一群稱為T-helper17細(xì)胞的免疫細(xì)胞釋放一種稱為白細(xì)胞介素17（IL-17）的細(xì)胞因子時(shí)，免疫激活才會(huì)導(dǎo)致自閉癥。在沒有這些細(xì)胞的小鼠中，懷孕期間的炎癥似乎不會(huì)導(dǎo)致自閉癥。
T-helper17細(xì)胞是針對(duì)特定腸道細(xì)菌產(chǎn)生的，這增加了攜帶和容易感染這種細(xì)菌的孕婦出現(xiàn)導(dǎo)致自閉癥的炎癥的可能性。從孕婦腸道內(nèi)清除這些特定的細(xì)菌可能會(huì)降低他們孩子患自閉癥的幾率——研究人員正在研究這一可能性。
⑤ 肥胖、糖尿病、壓力和自身免疫狀況
母親懷孕前和懷孕期間的肥胖、糖尿病、壓力和自身免疫狀況也與孩子的自閉癥有關(guān)，所有這些都會(huì)引起炎癥或以其他方式損害免疫信號(hào)。這些證據(jù)加在一起被稱為“母體免疫激活假說”。
對(duì)今年早些時(shí)候發(fā)表的32篇論文的綜合分析發(fā)現(xiàn)，懷孕前肥胖或超重的婦女比健康體重的婦女生的孩子被診斷為自閉癥的可能性高36%。
Vande Water的研究表明，一些自身免疫反應(yīng)甚至可以直接損害胎兒的大腦。（在懷孕期間，婦女的抗體可以穿過胎盤，甚至穿過胎兒的血腦屏障）。
2013年，Vande Water的研究小組報(bào)告說，23%的自閉癥兒童母親攜帶對(duì)胎兒腦蛋白的抗體，而普通兒童的母親只有1%。
Vande Water說，沒人知道這些婦女為什么會(huì)有這些抗體，Vande Water稱這為“5000萬美元的問題”，但研究人員推測(cè)，這些抗體可能是母體免疫系統(tǒng)紊亂的另一個(gè)副產(chǎn)物。母親身體之外的因素也會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的影響。
子宮外的影響因素
在紐約西奈山的伊坎醫(yī)學(xué)院，Manish Arora的辦公桌上亂七八糟地?cái)[放著半空的咖啡杯、哲學(xué)書籍和嬰兒牙齒。他說，這些小牙齒其實(shí)來源于一項(xiàng)與自閉癥無關(guān)的項(xiàng)目，但它們可能揭示了一些自閉癥的秘密。
Arora有很多身份：牙醫(yī)、科學(xué)家以及6歲三胞胎的父親。他說話溫和，經(jīng)常使用比喻。在他的職業(yè)生涯中，他努力了解早期接觸化學(xué)物質(zhì)是如何影響大腦發(fā)育，這種研究熱情始于他在贊比亞邊境長大的童年（現(xiàn)如今已經(jīng)是津巴布韋了）。
他記得有卡車在地上噴灑殺蟲劑，如DDT，有時(shí)也會(huì)噴灑在戶外玩耍的兒童身上，以控制瘧疾。隨著年齡的增長，他一直在考慮這種做法帶來的潛在危害。
Arora從他的牙醫(yī)工作中了解到，嬰兒的牙齒提供了一個(gè)身體接觸化學(xué)物質(zhì)的記錄。他解釋道，牙齒就像樹一樣：當(dāng)它們生長時(shí)，就會(huì)形成一些環(huán)（大約是一根人類頭發(fā)直徑的十分之一），記錄著它們所遇到的化學(xué)物質(zhì)和金屬。
這些生長環(huán)在妊娠頭三個(gè)月結(jié)束時(shí)開始形成，并在整個(gè)生命中持續(xù)。他說：“今天，你和我正在形成一個(gè)生長環(huán)，它捕捉我們所接觸到的一切。”通過研究丟棄的嬰兒牙齒的生長環(huán)，他和他的同事們可以分析胎兒在子宮內(nèi)接觸了什么。胎兒出生時(shí)的壓力會(huì)產(chǎn)生一個(gè)灰暗的標(biāo)記，這便是出生時(shí)的參考點(diǎn)。
化學(xué)記錄：嬰兒牙齒的生長環(huán)顯示出生前后的暴露。
研究小組使用一種高度敏感的質(zhì)譜儀對(duì)兒童的牙齒生長環(huán)進(jìn)行了分析。鋅和銅等金屬的水平通常以一種模式在一起循環(huán)（這兩種金屬都有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電），但是自閉癥兒童中的循環(huán)比對(duì)照組短、不規(guī)則且復(fù)雜度低。Arora的團(tuán)隊(duì)根據(jù)這些群體差異創(chuàng)建了一種算法，能夠以90%以上的準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)兒童的自閉癥。
Arora的工作是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域的一部分，該領(lǐng)域試圖破譯什么樣的環(huán)境暴露會(huì)增加自閉癥的幾率，以及它們?nèi)绾闻c人類生物學(xué)和遺傳學(xué)相互作用。這些問題很難回答。
研究人員無法輕易地從胎兒身上采集血液或唾液樣本，以觀察在胎兒體內(nèi)循環(huán)的是什么。相反，他們?cè)噲D通過母親所處的環(huán)境作為切入點(diǎn)辨別胎兒的暴露情況。例如，如果孕婦服用某種藥物，研究人員可以推斷胎兒也暴露在這種藥物中。
① 孕期服用的藥物
不過，到目前為止，結(jié)果喜憂參半。研究表明自閉癥與沙利度胺有關(guān)，沙利度胺是一種在20世紀(jì)50年代、60年代常用的止晨吐的藥物，后來發(fā)現(xiàn)它會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷。丙戊酸鹽，一種用于治療癲癇、雙相情感障礙和偏頭痛的藥物，在懷孕期間服用也與自閉癥有關(guān)。
但對(duì)于其他常見的藥物，如抗抑郁藥，與自閉癥的聯(lián)系難以辨別。
一部分問題在于，女性服用抗抑郁藥來治療潛在的精神健康狀況，如果發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系，往往搞不清楚其根本原因到底是她的藥物作用還是遺傳因素。
加拿大多倫多斯卡伯勒大學(xué)（University of Toronto Scarborough）的流行病學(xué)家Hilary Brown說，“這是個(gè)很難解開的謎團(tuán)?！比ツ?，通過一個(gè)巧妙的研究設(shè)計(jì)，她和她的同事們慢慢地接近了真相。
他們研究了多對(duì)兄弟姐妹，其中一個(gè)孩子曾在子宮內(nèi)接觸抗抑郁藥，而另一個(gè)則沒有，這使得他們?cè)诒姸嘁蛩刂心軌蚩刂颇赣H抑郁的嚴(yán)重程度。他們報(bào)告說，與未暴露的兄弟姐妹相比，暴露在抗抑郁劑下的兄弟姐妹患自閉癥的可能性并沒有更高，也就是說藥物本身不會(huì)增加自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)。
一些研究也將懷孕期間服用乙酰氨基酚（通常被稱為泰諾）與自閉癥聯(lián)系起來。但同樣，尚不清楚到底是乙酰氨基酚本身，還是使用它的根本原因——疼痛或感染，導(dǎo)致了母體免疫激活機(jī)制。
空氣污染也可能與自閉癥風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但具體細(xì)節(jié)尚不清楚。至少有14項(xiàng)研究表明，自閉癥與空氣污染有關(guān)，空氣污染會(huì)引發(fā)炎癥，但對(duì)空氣中單個(gè)化學(xué)物質(zhì)的分析并不一致。
研究人員也對(duì)吸煙這一因素感到困惑，因?yàn)槲鼰煯a(chǎn)生的煙霧含有許多與空氣污染相同的化學(xué)物質(zhì)，但是與自閉癥風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。
某些殺蟲劑，如毒死蜱，在自閉癥動(dòng)物模型中可破壞性激素途徑。但是，將殺蟲劑和自閉癥聯(lián)系起來的研究又是似是而非的，關(guān)于因果關(guān)系的問題仍未解決。然而，隨著研究人員發(fā)現(xiàn)胎兒與外界相互作用的新方法，可能會(huì)出現(xiàn)更多的答案。
除了Arora對(duì)嬰兒牙齒的研究外，研究人員還在研究新生兒的第一次糞便——胎糞是否可以告訴我們一些化學(xué)暴露的故事。
③ 難產(chǎn)和早產(chǎn)
“如果母親經(jīng)歷了難產(chǎn)，那么這就大大增加了孩子患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)?！逼樟炙诡D大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Sam Wang一直對(duì)自閉癥的潛在環(huán)境因素很感興趣。但他發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)研究令人生畏?！斑@就像大海撈針。這是一部巨大的文學(xué)作品，在這部作品中工作的每個(gè)人都有不同的視角?！彼f。
幾年前，為了澄清這個(gè)問題，Sam Wang仔細(xì)閱讀了大約100項(xiàng)研究，然后根據(jù)自閉癥與遺傳和環(huán)境因素之間的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比，對(duì)它們之間的數(shù)十種關(guān)聯(lián)進(jìn)行了排名。他在《紐約時(shí)報(bào)》2014年的專欄文章中描述了他的發(fā)現(xiàn)。
在Sam Wang對(duì)環(huán)境因素的分析中，最重要的是出生——特別是一種罕見的出生時(shí)小腦損傷，小腦這個(gè)區(qū)域負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)肌肉運(yùn)動(dòng)。他說，“如果是難產(chǎn)，或者小腦出血，那么患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)就大大增加了38倍。它比任何其他的危險(xiǎn)因素都要大，僅次于共享一個(gè)自閉癥患者的基因組?！?/p>
Sam Wang的研究也支持這一聯(lián)系，他已經(jīng)證明：小腦早期受損的老鼠后來會(huì)有嚴(yán)重的認(rèn)知和行為問題，與自閉癥的特征相仿。
2008年，當(dāng)Noelle Mathias發(fā)現(xiàn)自己懷上了大女兒Elena時(shí)，她把自己照顧得很好。Mathias鍛煉身體，規(guī)律飲食，不喝酒不抽煙。她回憶，“據(jù)我所知，這是一次正常的懷孕?！?/p>
但她的羊水在36周時(shí)就破了，不到24小時(shí)之后Elena就出生了。當(dāng)Elena2歲時(shí)，Mathias和她的丈夫注意到她不應(yīng)名，之后對(duì)Elena進(jìn)行了評(píng)估，不久，女孩被診斷出患有自閉癥。
幾乎不太可能知道Elena的早產(chǎn)是否與她的自閉癥有關(guān)。也許早產(chǎn)本身就是問題，或者潛在的遺傳易感性或環(huán)境會(huì)增加早產(chǎn)和自閉癥的幾率。
Mathias的第二次懷孕是足月的，她的女兒現(xiàn)在 8歲，是一名典型發(fā)育的兒童。但在Mathias第三次懷孕時(shí)，她的羊水在25周時(shí)就破了，她在醫(yī)院臥床休息了53天，希望能盡量推遲分娩。她的兒子Emmanuel堅(jiān)持到33周出生，而后在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室呆了一段時(shí)間。他現(xiàn)在2歲了，看上去發(fā)育良好。
Mathias不知道為什么她的第一個(gè)孩子會(huì)有不同于其他孩子的結(jié)果。德雷克塞爾大學(xué)A.J.德雷克塞爾自閉癥研究所的流行病學(xué)家Kristen Lyall說，自閉癥“不僅僅是‘你有或沒有’的情況，而是一種廣泛的譜系表型”，這使得分析任何一個(gè)孩子的風(fēng)險(xiǎn)變得復(fù)雜。比如，也許一些環(huán)境因素主要影響社交技能，而另一些主要影響認(rèn)知發(fā)展。
Patao一家參與了一項(xiàng)“嬰兒兄弟”研究，監(jiān)測(cè)Zayden的自閉癥癥狀。
④ 環(huán)境＋基因的組合因素
這也可能是某些因素的組合——可能是連續(xù)的幾次環(huán)境暴露，或者是一次特殊的暴露加上遺傳易感性，使孩子的大腦發(fā)育向自閉癥傾斜。例如，2016年的一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，母體感染可以調(diào)節(jié)自閉癥相關(guān)基因的作用，如CNTNAP2。
Vande Water說，“我們開始把我們之前從未想過的因素組合在一起。就像人們?cè)谝黄鸸ぷ?，但不一定?huì)有交叉?！毖芯咳藛T也正在努力尋找自閉癥胎兒和嬰兒生物標(biāo)志物，如不規(guī)則的細(xì)胞因子譜、抗胎兒抗體和氧化應(yīng)激標(biāo)志物，這可能會(huì)打開更早更有效的干預(yù)措施之門。
因?yàn)閆ayden有一個(gè)患有自閉癥的哥哥，母親Melissa Patao讓他參加了耶魯兒童研究中心的一項(xiàng)“嬰兒兄弟”研究。
研究人員跟蹤了母親Melissa Patao懷孕期間Zayden的情況，并計(jì)劃繼續(xù)跟蹤他的發(fā)育到幼兒期。
目前，Zayden做著3個(gè)月大的孩子會(huì)做的一切：微笑著跟家人交流，開始大笑。哥哥Shane也做得很好，學(xué)會(huì)了玩假扮游戲，語言能力也在不斷提升。
Melissa Patao非常欣慰Zayden能夠接受如此密切的監(jiān)測(cè)，這樣，她和丈夫就能盡早知道Zayden是否表現(xiàn)出孤獨(dú)癥的特征，他也能盡早獲得有效的早期干預(yù)。
Melissa Patao說，“成為這項(xiàng)研究的一分子，對(duì)我來說意義重大。這完全消除了我對(duì)那個(gè)‘萬一’的極度焦慮?！?/p>
