多動癥是注意缺陷與多動障礙 ，指發(fā)生于兒童時期，與同齡兒童相比，以明顯注意集中困難、注意持續(xù)時間短暫、活動過度或沖動為主要特征的一組綜合征。多動癥是在兒童中較為常見的一種障礙，其患病率一般報道為3%-5%，男女比例為4-9:1。
作者：Eagle
導(dǎo) 讀：腫瘤抑制基因PTEN的突變可導(dǎo)致多種罕見遺傳疾病相關(guān)，這些疾病統(tǒng)稱為PTEN錯構(gòu)瘤綜合征(PHTS)。這類疾病會導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生、行為認知缺陷等，并且不同患者臨床表現(xiàn)差異較大，通常很難在早期察覺。而目前還沒有一種生物標(biāo)志物可以預(yù)先評估PHTS是否會發(fā)展為癌癥或者自閉癥。
近日，克利夫蘭診所基因組醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在國際期刊《American Journal of Human Genetics》上發(fā)表最新研究，他們通過采集和分析不同臨床表征的PHTS患者的臨床樣本和實驗數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在PTEN基因突變的群體中，可以區(qū)分癌癥和自閉癥的潛在標(biāo)志物。
癌癥和自閉癥有關(guān)聯(lián)嗎？
表面上看，自閉癥和癌癥似乎是風(fēng)馬牛不相及。然而，相關(guān)研究證實，在攜帶突變型腫瘤基因PTEN的兒童群體中，有10%患有自閉癥。
由此，我們可以提出大膽猜想：腫瘤基因突變的結(jié)果，除了高致癌風(fēng)險，也可能導(dǎo)致腦部發(fā)育的缺陷。
了解罪魁禍?zhǔn)祝篜TEN基因突變
PTEN基因（Gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN），是第一個具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是是繼p53基因和Rb基因之后，另一與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的抑癌基因。作為PI3K/Akt通路的主要負調(diào)控因子，PTEN基因常通過等位基因缺失、基因突變和甲基化方式發(fā)揮作用，有研究證明PTEN的功能缺陷在多種腫瘤中都廣泛存在，如膠質(zhì)母細胞瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等。但具體作用機制和信號通路都尚不清楚。
此外， PTEN基因突變可以引起多種罕見的遺傳性疾病，又被統(tǒng)稱為PTEN錯構(gòu)瘤綜合征（PTEN Hamartoma Tumor Syndrome，PHTS），是一種常染色體顯性遺傳病，不同患者的臨床癥狀差異非常大，比如惡性腫瘤增生、行為認知缺陷及頭大畸形等。其中兩種最為常見并且定義明確的錯構(gòu)瘤綜合征分別為：多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征(Cowden綜合征,CS)和Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS)，兩者特征均為高風(fēng)險致癌，或自閉癥(ASD)高發(fā)。這類疾病不同患者臨床表現(xiàn)差異較大，通常很難在早期察覺，而至今還沒有發(fā)現(xiàn)一種可以用于預(yù)測和診斷該疾病的生物標(biāo)志物。
癌癥or自閉：三羧酸循環(huán)(TCA)靶向代謝組學(xué)分析
先前的研究已經(jīng)證實代謝失調(diào)是癌癥的特征之一，例如，SDHx基因突變會導(dǎo)致琥珀酸代謝產(chǎn)物積累，而這種積累與腫瘤發(fā)生有關(guān)。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，Charis Eng博士的研究團隊分析了511名CS和BRRS綜合征患者的代謝產(chǎn)物水平，通過和健康對照比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在一些PTEN基因發(fā)生突變的患者體內(nèi)，同樣有高水平的琥珀酸積累，這可能意味著代謝產(chǎn)物水平的變化可以反映個體對癌癥或自閉癥的易感性。
為了進一步確定代謝物水平和突變型以及臨床癥狀的關(guān)系，研究人員設(shè)置了不同的特定突變型(PTEN/SDHx)和表型(癌癥/自閉癥)的分組，結(jié)果證明不同突變型和表型的病例中，三羧酸循環(huán)中代謝物發(fā)生了一致變化，而個體代謝物與特定突變型-表型組合之間確實存在獨特的相關(guān)性。
其中，不論突變型如何，乳酸水平升高與神經(jīng)發(fā)育障礙是相關(guān)的。而琥珀酸鹽形成的代謝物富馬酸鹽水平的降低和自閉癥或其他發(fā)育障礙性疾病的相關(guān)性更高，這一發(fā)現(xiàn)也表明，富馬酸鹽可以作為預(yù)測性生物標(biāo)志物，進一步區(qū)分哪些患者發(fā)展成癌癥的風(fēng)險更高，或者更容易形成自閉癥。
CS或BRRS綜合征患者中TCA代謝產(chǎn)物的變化
TCA代謝物變化量與不同的突變型-表型分組的相關(guān)性分析
這項研究表明三羧酸循環(huán)途徑中代謝產(chǎn)物的變化量與PTEN基因相關(guān)的CS和BRRS的病理生物學(xué)，以及與突變型無關(guān)的自閉癥都密切相關(guān)，這有助于為臨床醫(yī)生提供了一個新的參考指標(biāo)，以便更好地針對不同病患量身定制治療方案。這個潛在生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)也對癌癥和自閉癥的預(yù)防以及治療都具有重要臨床意義。
參考文獻：
Lamis Yehia, Ying Ni, et al. Distinct Alterations in Tricarboxylic Acid Cycle Metabolites Associate with Cancer and Autism Phenotypes in Cowden Syndrome and Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrome. American Journal of Human Genetics. September 26, 2019.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2019.09.004
