自閉癥譜系障礙(ASD)是一種“廣泛性發(fā)育障礙”,其特征是“溝通和社會交往異?!焙汀笆芟拗频闹貜托曰顒雍团d趣”。這種疾病的發(fā)展從嬰兒期就很明顯,大多數(shù)病例在5歲時就被發(fā)現(xiàn)。2010年對17185名被診斷為自閉癥譜系障礙的兒童進行的分析表明,3歲以下的兒童被正式診斷為自閉癥是極其罕見的。然而,其他研究表明,可靠的診斷可以在2-3歲和成年期之間進行。
鑒于在診斷模式和診斷手冊的不一致性方面存在相對不同的共識,對遺傳和神經(jīng)生物學前因和特性的研究激增,這將提供一個更強大和可復制的篩查。因此,許多研究聲稱,這種疾病具有強烈的遺傳聯(lián)系,以及已知的大腦變化,從出生起就明顯存在。
這篇綜述旨在將使用新技術的研究和歷史研究結果統(tǒng)一到“常見的神經(jīng)生物學機制”中,這可能有助于診斷和新的治療。方法
研究人員回顧了與ASD有關的生物學機制的現(xiàn)有數(shù)據(jù)。作者將重點放在“已經(jīng)影響臨床實踐”或“可能在未來10年內(nèi)影響臨床實踐”的問題上
這篇綜述分為幾個部分,分別討論了風險(遺傳聯(lián)系和候選資格、環(huán)境因素)、“大腦發(fā)育改變”、“自閉癥譜系障礙模型系統(tǒng)”,以及“未來方向”??偟膩碚f,它參考了來自各種期刊的113種不同的證據(jù)。 結果
研究基礎表明,ASD具有較高的遺傳成分,同卵雙胞胎的一致性約為50%,非同卵雙胞胎的一致性高達30%。據(jù)報道,兄弟姐妹之間的總體發(fā)病率估計為25%,如果有兩個或兩個以上的兄弟姐妹患有自閉癥,或者其中一個受影響的是女性,那么發(fā)病率將上升到50%。常見的遺傳變異具有一定的解釋力,但對風險的總體貢獻很小,這表明風險隨著更多基因的存在而增加。ASD與罕見遺傳綜合征的關聯(lián)研究提供了一些明確的風險生物學標志物。到目前為止,基因組廣泛關聯(lián)研究的使用還沒有顯示出比特定變異的風險更大的結果。因此,利用微陣列、測序和基因組分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了denovo微缺失和微復制的證據(jù),這暗示了可能的致病潛力。這些是遺傳模式的微小變化。這其中包括12種拷貝數(shù)變異(表2),以Cr15、16和22上的異常為主。表2 拷貝數(shù)變異(CNVs)與自閉癥譜系障礙相關
本綜述還將更多新的研究技術引入基因(外顯子組)的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域,闡明了單核苷酸變異和插入或缺失的異常,顯示ASD患者中異常的比例更高。因此,他們指定了24個細胞遺傳學位置,通過從離子轉(zhuǎn)運異常到DNA修復的代謝破壞方法,增加了ASD發(fā)生的風險(表3)。與測序結果不同,這些外顯體差異的染色體位置更具全局性,提示ASD的發(fā)生機制復雜多樣。
作者將這些基因分成兩大類,一類涉及大腦功能,另一類涉及基因調(diào)控。此外,計算模型已經(jīng)發(fā)現(xiàn),這些基因中的一些共同表達與早孕至中期特定腦區(qū)的ASD有關??傊髡咄茰yASD的遺傳風險可能是由于多個基因通過不同的機制相互作用。嬰兒時期增加ASD終生風險的因素包括母體條件、妊娠并發(fā)癥、藥物和暴露于有毒物質(zhì)(不包括許多人聲稱的疫苗),在這一關鍵時期,暴露有毒物質(zhì)會影響神經(jīng)發(fā)育。盡管如作者所指出的那樣,由于各種原因,難以將風險分配給環(huán)境,但也有一些很強的風險因素。在每10年的年齡增長中,提高父母年齡是ASD的一個獨立危險因素(母親占18%,父親占21%)。這可以通過引用父母提供的基因的新生突變來解釋,這種突變隨著年齡的增長而增加。早產(chǎn)也是一個風險因素??赡軐е聺撛谀X細胞損傷的具體機制包括與早產(chǎn)有關的機制(缺氧、低血糖),這在急性神經(jīng)發(fā)育階段(例如神經(jīng)元遷移)中可能更為重要。進一步的風險可以細分為“內(nèi)源性”(短期間隔妊娠、分娩并發(fā)癥,包括低氧血癥、缺血或創(chuàng)傷、孕婦肥胖和糖尿病)或“外源性”(藥物暴露,如丙戊酸鈉、b2腎上腺素能哮喘藥物,以及潛在的空氣污染)。作者的結論是,促進ASD風險的損傷機制可能直接作用于腦細胞和支持細胞,也可能通過炎癥或激素干擾間接作用。他們認為環(huán)境因素實際上可能影響基因,這表明不同的危險因素之間存在復雜的相互作用。評估腦發(fā)育改變的主要方法是影像學,它可以包括非特異性的測量,如計算機地形圖(CT)或更詳細的分析,如功能磁共振成像和灌注加權成像(后者對描述精神疾病或其他認知過程的差異是很重要的)。作者在大腦發(fā)育異常的背景下提出了目前的研究結果,表明大腦細胞連接異常在ASD患者及其兄弟姐妹中普遍存在。持續(xù)的發(fā)現(xiàn)是大腦發(fā)育軌跡的變化,而不僅僅是神經(jīng)結構的特定變化。這些數(shù)據(jù)表明突觸生長和神經(jīng)元修剪之間的不平衡可能參與其中。最近的神經(jīng)影像學顯示,早在6個月大的時候,參與感覺處理的神經(jīng)連接和神經(jīng)回路的發(fā)育變化可能就被破壞,一些研究表明,這種破壞的嚴重程度與未來癥狀的嚴重程度之間存在聯(lián)系。目前一致的發(fā)現(xiàn)包括,從6 - 12個月開始,灰質(zhì)區(qū)域(尤其是與聽覺和視覺處理相關的區(qū)域)擴大,然后在12-24個月之間出現(xiàn)普遍的“過度生長”。這種發(fā)育以一種“夸張”的方式,并不代表有益的神經(jīng)元發(fā)育,或者可能代表了大量未經(jīng)過修剪的殘余神經(jīng)元。隨著年齡的增長,ASD患者的總體腦容量繼續(xù)超過他們的同齡人,尤其是杏仁核、額葉皮質(zhì)和顳葉皮質(zhì)內(nèi)與社交、情感、情感處理、顯著性和語言相關的區(qū)域。到了14歲,ASD患者和非ASD患者的大腦相對大小的差異就消失了,但很明顯,這種快速的擴張并沒有導致同樣的結果功能。事實上,核磁共振成像已經(jīng)表明,在整個學校教育、青春期和成年期都存在著持續(xù)的中斷,與對照組相比,這種異常的連接模式不僅與連接有關,而且與大腦各區(qū)域之間有序和整合連接的過程有關。作者進一步證明,16p11.2缺失綜合征患者在發(fā)育和宏觀結構上表現(xiàn)出類似的變化,并將其與ASD的關系作為這兩種情況的病理學證據(jù)。作者還回顧了計算(即預測)細胞和動物模型的研究結果,這些模型可以提供關于個體和高度特異性過程的信息,也可以提供串聯(lián)過程一般方向的信息。他們指出,斑馬魚與人類有24種ASD候選基因相同,這對研究神經(jīng)發(fā)育過程非常有用。對大鼠和靈長類動物的研究也顯示,它們可能表現(xiàn)出類似于自閉癥患者的行為,例如,在基因表達與Rett綜合癥類似的猴子中,社交接觸減少。對共享16p11.2基因重疊的小鼠行為的研究表明,小鼠的某些行為與人類ASD癥狀一致,包括多動、重復行為和學習困難。小鼠模型也顯示出長期增強能力減弱(一種理論上的學習機制),這顯示出對藥物的一些反應。用分離的人類細胞系進行的實驗也顯示出了希望,16p11.2中基因的顯著表達顯示出可預測的過剩和匱乏,依賴于細胞系內(nèi)外CNVs的復制或缺失(偶然的負變異)。對成熟為神經(jīng)元的多能干細胞的進一步研究正在進行中。作者繼續(xù)圍繞診斷和早期治療提出了一些建議,主要關注前者的觀察標準和對后者的支持。他們推測,目前遺傳關聯(lián)的證據(jù)為治療提供了可能的途徑,同時也提供了一種分子診斷的形式,但他們承認,目前針對基因位點的特定治療可能會產(chǎn)生無法預測的結果,導致除了最嚴重的病例外,所有病例的治療都無法進行。
在診斷方面,他們指出,個別的發(fā)現(xiàn),無論是神經(jīng)生物學的還是遺傳學的,都不太可能得到證實,但如果存在多種變化,則可能意味著風險增加。他們評論說,盡管目前診斷ASD的方法確實匯集了共同的核心癥狀,但由于癥狀和原因的個體差異,在這方面存在一些方法上的限制。
本研究顯示,ASD可能不是一種單一的疾病,而是行為癥狀和原因的復雜相互作用,精確醫(yī)學和研究可能在未來提供治療。作者建議,在等待新研究和新技術的同時,我們把重點放在早期診斷和行為治療上,藥物只用于伴發(fā)癥狀。他們還建議篩查常見的相關遺傳疾病,如脆性X染色體。除此之外,還有更多的一些臨床建議:
咨詢自閉癥患者,包括對“異常”或“正?!钡默F(xiàn)實判斷。
考慮對兄弟姐妹中的高風險候選基因進行基因檢測,可能有助于早期診斷和管理。
對異常神經(jīng)元發(fā)育的研究方向可以促進新技術的發(fā)展,不僅限于研究ASD,還可以研究其他神經(jīng)發(fā)育、遺傳、精神和神經(jīng)疾病。
關注行為方面的治療,而不是基于診斷的預期治療結果。
- 基因編輯的作用雖然令人興奮,但還需要進一步考慮意外結果。這是一個非常微妙的領域,任何治療都需要來自個人、倡導團體的大力支持,并需要嚴格的立法。
- 功能神經(jīng)成像方法的改進,包括利用可追溯的同位素繪制神經(jīng)元遷移、增殖和修剪的潛在用途。這應該僅限于體外研究,并且只有在征得同意并經(jīng)過與倫理小組的商議討論后,才可以考慮在人類身上進行。在每一種情況下,使用任何同位素都不應造成傷害,并且只能對指標情況和整個群體產(chǎn)生總體效益。
- 對妊娠期風險較高的人群進行咨詢,以幫助早期診斷和后續(xù)支持。
參考文獻
Muhle RA, Reed HE, Stratigos KA,Veenstra-VanderWeele J. (2018) The Emerging Clinical Neuroscience of AutismSpectrum Disorder: A Review. JAMA Psychiatry. 2018;75(5):514–523.doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.4685