總是幻想著有一天自閉癥研究領域能夠有所突破，能夠有一些實質性的、能夠使用到普通自閉癥孩子身上的治療方法，但是卻沒有。這么多年了，對于一個自閉癥孩子家長來說，自閉癥的研究就是在龜速前行，或者說根本就沒摸著門道，所以，早干預早康復仍舊是目前最好的選擇。

復雜的自閉癥遺傳學機制

目前發(fā)現(xiàn)與ASDs相關的致病基因有數(shù)百個，所發(fā)現(xiàn)的致病位點突變類型多樣。越來越多的自閉癥相關致病基因的發(fā)現(xiàn)，正在為臨床檢測和治療策略的研發(fā)奠定堅實基礎。

2019年在Cell上發(fā)表的《Getting to the Cores of Autism》一文中指出，在過去的十年中，ASD已經(jīng)從最神秘和被誤解的常見疾病之一，成為后基因組時代的成功故事之一。我們將這一成功歸因于改變游戲規(guī)則的測序技術的到來，以及通過美國國立衛(wèi)生研究院和私人資助的資源創(chuàng)建的大型基因組數(shù)據(jù)集。

在基因、神經(jīng)發(fā)育和認知功能之間架起橋梁，可能需要在轉化神經(jīng)科學和臨床精神病學領域采用類似的大數(shù)據(jù)方法?；虻陌l(fā)現(xiàn)加速了這一過程，為臨床測序和ASD新治療策略的開發(fā)奠定了基礎。

遺傳學研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三類遺傳風險的結論性證據(jù)，包括在人群中常見的多基因變異、在人群中最近發(fā)生的罕見變異以及在后代中自發(fā)發(fā)生的新生突變。我們在一個譜系中描述了所有這三種情況，但這種描述并不一定代表一個典型的家庭，因為新生、遺傳和多基因風險在個體之間有所不同。

文中還介紹到，通過這種方式，罕見變異，CNV和常見變異的多基因風險模型（PRS）可以聚集成離散組，在細胞模型和臨床表型數(shù)據(jù)中比較性狀相關性的模式可以幫助鑒定具有共同神經(jīng)病理學的ASDs的臨床亞型。

大型自閉癥隊列研究一覽

Cell

迄今最大規(guī)模自閉癥的外顯子組測序研究

Cell. 2020 Feb 6;180(3):568-584.e23.

2020年2月，西奈山伊坎醫(yī)學院領導的國際研究團隊收集并分析 35,584 名參與者的樣本，其中包括 11,986 名自閉癥患者，完成了迄今為止最大規(guī)模的自閉癥隊列測序項目。研究人員利用外顯子組測序分析鑒定到 102 個與自閉癥風險相關的基因，其中有 49 個基因與神經(jīng)發(fā)育遲緩癥狀有關。這項研究將自閉癥相關基因的數(shù)量從2015年時的65個增加到目前的102個，并在區(qū)分自閉癥與智力缺陷和發(fā)育遲緩相關基因方面取得重大進展。研究人員還發(fā)現(xiàn)，自閉癥相關基因會影響腦部的發(fā)育和功能，這兩種影響從而增加了自閉癥的患病風險。

Nature Genetics

自閉癥常見遺傳風險變異研究

Nat Genet. 2019 Mar;51(3):431-444.

由丹麥國家 iPSYCH 項目計劃組織和 Broad 研究所的科學家領導的研究團隊對 18,381 名自閉癥患者和 27,969 名正常對照進行全基因組關聯(lián)薈萃分析，并鑒定到 5 個廣泛的重要基因座，并且在自閉癥的臨床亞群分類之間發(fā)現(xiàn)遺傳差異。這一發(fā)現(xiàn)意味著，將來將有能確定將診斷組別分開的基因，進行更精確的診斷，并為患有自閉癥的個體提供更適合其自身的診斷和治療方案。

該項目使用的Illumina PsychChip array, 是一款由精神疾病研究聯(lián)盟（Psychiatric Genomics consortium）提供設計位點，由Illumina生產(chǎn)的一款專為精神類疾病研究設計的芯片，包含59萬個與精神類疾病預測及風險相關的基因變異位點。

同樣還是該項目，研究人員對 8,340 名患有自閉癥及多動癥患者和 5,002 名對照的外顯子組測序分析后發(fā)現(xiàn)，患有自閉癥和患有多動癥的群體在進化保守的基因中具有相似數(shù)量的罕見蛋白截短變異體負擔。這項研究結果從遺傳學角度直接解釋了造成這兩種不同兒童精神疾病卻具有一些相同癥狀的生物學原因。

Nat Neurosci. 2019 Dec;22(12):1961-1965.

Nature Genetics

首次證明“垃圾”DNA突變導致自閉癥

Nat Genet. 2019 Jun;51(6):973-980.

普林斯頓大學的研究人員分析了 1,790 名自閉癥患者及其未受影響的父母和兄弟姐妹，共 7,097 個人的全基因組測序數(shù)據(jù)。這些四人家庭并沒有自閉癥家族史，這意味著兒童患病的病因可能是新生突變，而并非遺傳突變。在這項研究中，利用人工智能深度學習框架，預測非編碼基因新生突變對轉錄和轉錄后調(diào)控的具體調(diào)控作用和不利影響。分析結果表明，這些突變影響大腦及與自閉癥相關基因的那些負責神經(jīng)元遷移和發(fā)育的基因表達。

多組學時代的自閉癥研究

Science

單細胞核RNA測序識別自閉癥相關細胞類型

Science. 2019 May 17;364(6441):685-689.

單細胞測序技術在諸多轉化醫(yī)學領域應用是2019年基因組學研究中最為亮眼的領域之一，在自閉癥的研究中也是如此。該項研究利用單細胞核RNA測序技術，探究 15 名自閉癥患者和 16 名對照患者的 41 個大腦皮質組織樣本中總共 104,559 個細胞的轉錄組水平變化。分析發(fā)現(xiàn)，在ASD患者上層腦皮質回路興奮性神經(jīng)元、表達血管活性腸多肽的中間神經(jīng)元，原生質星形膠質細胞和小膠質細胞都有非常顯著的基因表達變化。將細胞特異性表達差異和ASD臨床表型的嚴重程度比較發(fā)現(xiàn)，L2/3 神經(jīng)元細胞和小神經(jīng)膠質細胞中的基因表達變化和臨床表型的嚴重程度密切相關。這些結果有助于將未來自閉癥研究聚焦到最有可能與病癥相關的化學分子和細胞類型。

Cell

自閉癥患者腸道菌群可改變小鼠行為特征

Cell. 2019 May 30;177(6):1600-1618.e17.

加州理工大學的研究人員通過糞便移植，將患有自閉癥和正常發(fā)育兒童的腸道微生物分別移植到實驗小鼠體內(nèi)。其中，植入患有自閉癥個體微生物種群的小鼠表現(xiàn)出類似自閉癥癥狀的行為特征，如社交互動時間縮短、不發(fā)聲、頻繁出現(xiàn)重復性的行為，而植入正常發(fā)育個體腸道菌群的小鼠則沒有表現(xiàn)出這些癥狀。除行為差異以外，植入自閉癥兒童腸道微生物的小鼠大腦中的基因表達和代謝物組成也還發(fā)生了顯著變化。由此推測，腸道菌群或是引發(fā)自閉癥相關癥狀的重要因素。隨后的微生物種群組成和行為相關性分析表明，特定腸道菌群組成改變與自閉癥相關行為密切相關，由此證據(jù)證明特定細菌可能導致自閉癥各種行為癥狀的假設。

自閉癥研究展望

隨著基因組學檢測技術成本降低以及各類群體遺傳學項目所帶來的豐富樣本資源，諸如表觀基因組關聯(lián)分析以及空間轉錄組等新興技術將會進一步幫助人類來解鎖自閉癥的奧秘。

正如上述文獻所總結，自閉癥的遺傳學機制極其復雜，包含從罕見遺傳變異，拷貝數(shù)異常以及多基因效應。因此只有更清晰的了解自閉癥背后的遺傳學以及基因組學機制，才能幫助公眾和專業(yè)醫(yī)師從基因組學的基礎上更清晰的了解自閉癥，更多了解這些從星星來的孩子。為在將來某一天破解自閉癥之謎，實現(xiàn)自閉癥的精準醫(yī)學奠定基礎。