中國和麻省理工學院（MIT）的研究學者運用基因編輯系統(tǒng)CRISPR來設(shè)計的獼猴研究工程，詳述了有關(guān)自閉癥和其他人類神經(jīng)發(fā)展障礙的基因突變。這些猴子展示了在人類身上常發(fā)生的相似的行為特征和一些大腦的聯(lián)結(jié)現(xiàn)象。

對自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙的小鼠研究已經(jīng)產(chǎn)生了在臨床試驗中測試過的藥物候選者,但都沒有成功。許多制藥公司已經(jīng)放棄了對此類藥物的檢測,因為迄今為止的跟蹤記錄不佳。

馮國平教授說，“然后，有一種新模型可以幫助科學家來開發(fā)針對神經(jīng)發(fā)展障礙的治療擁有更好地選擇性”，他是麻省理工學院大腦與認知科學系麥戈文（McGovern）大腦研究所James W.和Patricia Poitras的教授，研究小組的資深作者。

馮國平說，“我們的目標是建立一個模型來幫助我們更好地了解自閉癥的神經(jīng)生物學機制，和最終發(fā)現(xiàn)許多更好地可翻譯性的治療方案”，他也是麻省理工學院和哈佛的研究所成員，以及斯坦利精神病學研究中心的資深科學家。

“我們迫切地需要新的治療孤獨癥譜系障礙的治療”，然后至今在小鼠身上開發(fā)的治療方法卻很令人失望。雖然小數(shù)研究仍然非常重要，我們相信靈長類動物的基因模型將幫助我們開發(fā)更好的藥物，和甚至可能針對某些嚴重形式的自閉癥的基因療法”，麥戈文腦（McGovern）研究所所長Robert Desimone先生這樣說道，他也是多瑞斯和唐伯基（Doris and Don Berkey）神經(jīng)科學教授和作者。

深圳先進技術(shù)研究院（Shenzhen Institutes of Advanced Technology）的周輝輝，中山大學（Sun Yat-Sen University）的安迪彭翔，和華南農(nóng)業(yè)大學（South China Agricultural University）的楊世華都是研究論文的資深作者，一起參與了《自然》雜志6月12日的內(nèi)容編輯。這篇論文的領(lǐng)頭作者是前麻省理工學員的博士后周楊，麻省理工研究科學家Jitendra Sharma，研究所小組組長Rogier Landman和中山大學的秦科。研究小組成員還有Mriganka Sur，腦與認知科學部的牛頓教授Paul和Lilah E.，和一位來自麻省理工學院皮卡爾學習記憶研究所的核心成員。

科學家證實了自閉癥譜系障礙的上百種相關(guān)聯(lián)的基因變種，其中一部分基因帶來程度較小的風險。在這項研究中，研究者們專注在一種基因的多肽性，叫做SHANK3。在有關(guān)SHANK3和自閉癥的研究中，SHANK3的突變和缺失也會導致一種相關(guān)罕見的Phelan-McDermid癥狀，這類癥狀最普遍的特征包括智能障礙，言語和睡眠受損，以及重復行為。其中這些人中的大多數(shù)也被診斷中有自閉癥譜系障礙，和其他癥狀有重疊。

由SHANK3編碼的蛋白質(zhì)存在于突觸中,即腦細胞之間的結(jié)點,允許它們相互通信。它特別活躍在大腦中稱為紋狀體（大腦皮層）的一部分,它參與運動規(guī)劃、動機和習慣性行為。馮和他的同事以前曾研究過帶有Shank3基因突變的小鼠,發(fā)現(xiàn)它們顯示出一些與自閉癥相關(guān)的特征,包括避免社交互動和強迫性、重復性行為。

馮說，雖然小鼠研究可以提供有關(guān)大量疾病的分子的基礎(chǔ)信息,但利用它們來研究神經(jīng)發(fā)育障礙也有缺點。特別是白鼠缺乏高度發(fā)達的前額葉皮層,這個位置正是許多獨特的靈長類特征的坐標位置，如做決定,保持專注力,和解釋社會線索,而這些往往受大腦疾病的影響。

CRISPR基因組編輯技術(shù)的最新發(fā)展為提供一種途徑將基因突變的部分基因設(shè)計進獼猴的身體里,而以前這一點以前是很難做到的。CRISPR由一種稱為Cas9的DNA切割酶和一個截短的RNA序列組成,該序列將酶引導到基因組的特定區(qū)域。它可以用來破壞基因或在特定位置引入新的基因序列。

中國靈長類動物的生殖技術(shù)比美國先進得多,研究小組的成員將CRISPR成分注入獼猴的受精卵中,培育出攜帶Shank3基因突變的胚胎。

麻省理工學院的研究人員對大部分數(shù)據(jù)進行了分析,發(fā)現(xiàn)帶有Shank3基因突變的獼猴的行為模式與具有相似基因突變的人類相似。他們往往經(jīng)常在夜間醒來,并且表現(xiàn)出重復的行為。與其他猴子相比,他們參與的社交活動也更少。

磁共振成像(MRI)掃描也揭示了與人類自閉癥譜系障礙患者相似的模式。神經(jīng)元顯示,在紋狀體和丘腦中不斷下降地功能性聯(lián)結(jié),后者傳遞感覺和運動信號,也參與睡眠調(diào)節(jié)。同時,在其他腦區(qū)域和包括感覺皮層的區(qū)域在內(nèi)的聯(lián)結(jié)性得到了加強。

中國靈長類動物的生殖技術(shù)比美國先進得多,研究小組的成員將CRISPR成分注入獼猴的受精卵中,培育出攜帶Shank3基因突變的胚胎。

麻省理工學院的研究人員對大部分數(shù)據(jù)進行了分析,發(fā)現(xiàn)帶有Shank3基因突變的獼猴的行為模式與具有相似基因突變的人類很相似。他們往往經(jīng)常在夜間醒來,并且表現(xiàn)出重復的行為。與其他猴子相比,他們參與的社交活動也更少。

磁共振成像(MRI)掃描也揭示了與人類自閉癥譜系障礙患者相似的模式。神經(jīng)元顯示,在紋狀體和丘腦中不斷下降地功能性聯(lián)結(jié)下降,后者傳遞感覺和運動信號,也參與睡眠調(diào)節(jié)。同時,在其他腦區(qū)域和包括感覺皮層的區(qū)域在內(nèi)的聯(lián)結(jié)性得到了加強。

賓夕法尼亞大學的神經(jīng)科學和心理學教授Michael Platt說,這種獼猴模型應(yīng)該有助于克服研究小鼠神經(jīng)紊亂的一些局限性,這些小鼠的行為癥狀和神經(jīng)生物學基礎(chǔ)通常不同于人類。

“因為獼猴模型顯示了對人類行為表癥形式的更完整的重演,我認為我們應(yīng)該有更大的機會確定任何特定療法的差別程度,無論是藥物還是任何其他干預,解決那些核心癥狀”，platt說,她沒有參與這項研究。

在未來一年內(nèi),研究人員希望開始測試可能影響自閉癥相關(guān)癥狀的治療方法。他們還希望能識別生物指標,在MRI掃描中獨特的功能性大腦聯(lián)結(jié)模式,這將有助于他們評估藥物治療是否產(chǎn)生了效果。

類似的方法也可用于研究由特征良好的基因突變引起的其他類型的神經(jīng)失調(diào),如雷特（Rett）綜合征和Fragile X 綜合征。脆性（Fragile）X 是世界上最常見的屬于X連鎖顯性遺傳病,大約在4000名男性中有一例,約8,000名女性中有一例。雷特（Rett） 綜合征更罕見,而且?guī)缀鯚o一例外地完全只對女孩子有所影響,在語言和運動技能方面產(chǎn)生嚴重損傷,還可能導致癲癇發(fā)作和呼吸問題。

馮國平說，“鑒于小鼠模式的局限性,患者確實需要這種進步來給他們帶來希望”，"我們不知道這是否會成功開發(fā)治療方法,但我們將在未來幾年看到,這將如何幫助我們把實驗室的一些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床”。

該研究部分由深圳海外創(chuàng)新團隊項目、廣東省引進創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團隊計劃、中國國家重點研發(fā)項目、中國科學院對外合作項目資助,帕特里克·麥戈文基金會、中國國家自然科學基金、深圳市科學技術(shù)委員會、在麻省理工學院麥戈文研究所的詹姆斯和帕特里夏·波伊特拉斯精神病研究中心、斯坦利中心麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的精神病學研究,以及麻省理工學院麥戈文研究所的霍克·譚和K.Lisa Yang自閉癥研究中心。從事靈長類動物工作的中國研究設(shè)施由AAALAC國際認證,這是一個私營的非營利性組織,通過自愿認證和評估計劃促進科學上對動物的人道對待。

注：1. CRISPR（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats）是原核生物基因組內(nèi)的一段重復序列，是生命進化歷史上，細菌和病毒進行斗爭產(chǎn)生的免疫武器，簡單說就是病毒能把自己的基因整合到細菌，利用細菌的細胞工具為自己的基因復制服務(wù)，細菌為了將病毒的外來入侵基因清除，進化出CRISPR-Cas9系統(tǒng)，利用這個系統(tǒng)，細菌可以不動聲色地把病毒基因從自己的染色體上切除，這是細菌特有的免疫系統(tǒng)。CRISPR是生物科學領(lǐng)域的游戲規(guī)則改變者，這種突破性的技術(shù)通過一種名叫Cas9的特殊編程的酶發(fā)現(xiàn)、切除并取代DNA的特定部分。資料來源于百度百科。

2. ASD，Autism Spectrum Disorder 孤獨癥譜系障礙

3. 英文資料來源于麥戈文官網(wǎng)  https://mcgovern.mit.edu/